第1300章 联合方案
清晨六点，三博研究所ICU外的走廊。
周敏蜷缩在椅子上，身上盖着魔都来的李超医生给的薄毯。七天，她像在悬崖边走了七个来回。丈夫沈国华的黄疸消退，意识清醒，CA19-9下降，这是奇迹的曙光，可是那曙光还是很微弱，随时可能被下一阵风扑灭。
病房内，沈国华半靠着，身上连着七八条管线。人工肝的血液管路发出低沉的运行声，暗红的血液从一侧流出，经过冰冷的膜柱，再从另一侧流回。他的脸颊凹陷，眼窝深陷，但眼睛里有了一点点光，那是疼痛暂缓后，生命本能重新燃起的微火。
“感觉……肚子里那块石头，好像……松了点。”他声音嘶哑，每说几个字就要喘口气。
徐志良仔细检查腹部的张力，确实，原先硬如木板的左上腹，触感柔和了一些。“肿瘤可能在缩小，对周围组织的压迫减轻了。”他谨慎地说，没提有效这个词，在肿瘤治疗里，暂时的缓解和长期的有效是两回事。
杨平站在屏幕前看着单细胞测序的分析图。屏幕上，代表肿瘤细胞的红色点阵正在发生变化：一部分红点黯淡下去，另一部分红点却改变了颜色，呈现出诡异的紫蓝色，并且表面标记物的组合模式发生了漂移。
“看这里，”杨平指向那簇紫蓝色细胞群，“这部分细胞下调了我们靶向的受体A，同时上调了受体B和免疫抑制分子PD-L1。它们在学习逃避，而且试图让免疫系统沉默。”
“适应性抵抗。”宋子墨倒吸一口凉气，“比我们预想的来得快，而且机制更复杂。”
“如果我们现在有双靶点载体就好了。”唐顺叹气，“同时锁定A和B，它们就没那么容易逃掉。”
“实验室里的双靶点原型，动物实验刚完成安全性验证，有效性数据还没出来。”徐志良翻着报告，“而且……生产流程……全部要重新建立。”
杨平沉默地盯着屏幕，脑海中飞速计算。沈国华的身体经不起第二次强烈免疫攻击，但如果不继续施加压力，这些学会了抵抗的肿瘤细胞会迅速增殖，卷土重来。
现在的方法其实是过渡，K疗法治疗其它肿瘤要像骨肉瘤一样，拥有专属与K因子配套的稳定靶点。
“调整支持方案。”杨平最终开口，“逐步减少人工肝支持，让他的肝脏开始承担代谢功能。同时，准备小剂量的免疫调节剂，不是攻击，是敲打。我们要告诉那些肿瘤细胞：免疫系统还在盯着，别太嚣张。给双靶点载体的制备开最高优先级，我们要和时间抢跑。”
“这像是在走钢丝上再加一个平衡木。”宋子墨说。
“所以我们得更小心。”杨平转身，对李医生说，“从今天起，沈先生的每一项生命体征、每一毫升血液生化、甚至每一次情绪波动，都要记录，实时同步到分析平台。他的身体，现在是我们和肿瘤学习竞赛的主战场。”
同日，上午十点，帝都某个大型会议中心。
吴昌德的“开放肿瘤靶向治疗平台”启动发布会，规模远超预期。能容纳五百人的大厅座无虚席，走廊和后排都站满了人。除了科研人员和药企代表，还有许多投资机构、媒体。
讲台上，吴昌德背后的巨幅屏幕展示着平台LOGO：一个由无数彩色模块拼接而成的DNA双螺旋，下方写着“开放、协作、进化”。
“……我们相信，肿瘤治疗的未来不属于任何一家公司、任何一个实验室，而属于全人类共有的知识生态。”吴昌德的声音通过优质的音响系统传遍会场，沉稳有力，“因此，我们今天正式向全球研究机构免费开放基石1.0模块库。它包含十二种经过验证的病毒载体基础骨架、九类促凋亡/免疫激活基因元件、以及覆盖三百二十种常见肿瘤标志物的识别模块数据库。”
台下响起掌声，夹杂着低低的议论。免费开放核心工具，这在国内乃至全球的生物医药界都极为罕见。
“当然，开放不等于无序。”吴昌德话锋一转，“所有使用基石模块进行的研究，其临床前数据必须按要求回传至平台知识库，经过独立委员会审核后，将作为优化下一代模块的依据。而基于平台开发的最终疗法，其知识产权归属开发者，可进行商业化。我们平台运营方，仅收取象征性的年度维护费。”
一位知名财经记者举手提问：“吴教授，您的平台和锐行公司的K疗法，是竞争关系吗？您如何看待他们的技术路线？”
问题很尖锐，全场安静下来。
吴昌德笑了笑，神情坦诚：“首先，我们由衷敬佩杨平教授团队和锐行公司的开拓性工作。他们像孤勇的先锋，在黑暗中劈开了第一条路，证明了这条技术路径的可行性。没有他们的成功，就不会有我们今天站在这里讨论平台和生态。”
他停顿一下，语气变得恳切：“但先锋走过的路往往崎岖艰险，成本高昂。我们的目标，是把这条小路拓宽、夯实、装上路灯，让更多的研究者、更多的药企能够安全、高效地走上来，去探索更多的分支，治疗更多的疾病。所以，我们不是竞争者，是修路人和生态建设者。事实上，我们平台的所有基石模块，都严格避开了锐行已申请专利的核心序列，并在设计逻辑上做了根本性差异化。我们期待的是百花齐放，而非一枝独秀。”
回答滴水不漏，既表达了尊重，又划清了界限，更描绘了诱人的愿景。
发布会后的小型签约仪式上，三家国内头部药企与平台签署了战略合作协议，一些中小企业也纷纷加入，毕竟可以获得这个计划的大量资金和技术援助。
吴昌德应付着各方祝贺，目光却不时瞥向手机。屏幕上有一条简短的信息，来自一个海外号码：“第一步很漂亮。欧洲方面可以开始接触了。”
他按熄屏幕，笑容不变。
……
同日下午，瑞士日内瓦，世界卫生组织（WHO）大楼附近的一家咖啡馆。
莉莉安·温莎坐在靠窗的位置，对面是德国药品监管机构的代表卡尔·施密特，两人面前摆着几乎未动的咖啡。
“临时指导原则出台了，但真正的考验才刚刚开始。”卡尔搅拌着咖啡，“法兰克福镜像中心的技术方案我们初审了，安全等级是够了，但数据分级访问权限的界定非常模糊。什么叫‘临床决策必需的最小范围’？谁来判断？联合监督委员会里，中方人员能否接触到欧洲患者的完整基因组数据？这些都是火药桶。”
“所以需要细则，更需要信任。”莉莉安说，“卡尔，你审核药品二十年，见过数据完全不出国境的全球多中心临床试验吗？”
“没有，但以往数据是流向美国或瑞士，在框架内。”
“你的意思是，流向中国，就在框架外了？”莉莉安直视他，“还是说我们内心深处依然没有准备好接受一个非西方的技术主导者？”
卡尔没有回答，看向窗外。
“我收到一份分析报告。”莉莉安从包里拿出一个平板，推过去，
“如果因为数据问题，K疗法在欧洲的全面批准延迟六个月，根据模型推算，将至少有八百到一千名符合条件的晚期患者失去治疗机会，其中约三分之一本有可能获得长期生存。这些不是数字，卡尔，是八百到一千个家庭。”
卡尔看着屏幕上简洁的柱状图和病例模拟画像，手指收紧。
“我不是在情感绑架。”莉莉安语气放缓，“我是在陈述一个监管者常常不得不面对的残酷算术：绝对安全是理想，但在理想达成之前，生命正在流逝。我们需要在理想与现实之间，找到一个尽可能好的平衡点。”
“你建议怎么平衡？”
“加速推进细则制定，但同步启动一个‘同情使用’扩大计划。”莉莉安早有准备，“在最终获批不受限制的临床试验及后续的上市去前，允许经过严格筛选的、无其他选择的终末期患者，在完全知情同意和严密监测下使用K疗法。数据同样纳入监管框架，这样既收集了欧洲人群的真实世界数据，又救了人。风险可控，伦理上也能站得住脚。”
卡尔沉思良久：“这需要EMA和各国卫生部门的高度协调，还需要治疗提供方锐行做出严肃承诺，承担所有额外监测成本。”
“黄佳才先生昨天已经向我口头承诺，愿意承担。”莉莉安说，“他们甚至提议由他们出资，与欧洲顶级医院合作，建立一支专门负责同情使用病例监测和应急反应的医疗团队，姿态已经做足了。”
卡尔终于端起咖啡喝了一口，已经凉了，“莉莉安，有时候我觉得，你比我们更像一个政治家。”
“我只是一个不想再看到病房里那些眼神的女人。”莉莉安望向远处WHO大楼上飘扬的旗帜，“健康是一项基本人权，当技术已经触手可及时，任何阻碍它抵达需要者的壁垒，无论是法律的、经济的还是观念的，都值得我们拼尽全力去松动。”
“有时候我越来越感觉我们的虚伪，也越来越感到东方人的真诚，卡尔，恕我直言，如果K疗法是美国技术，恐怕你们不会如此所谓的谨慎，一定会打开绿灯，所以其实阻碍一切的障碍不是安全，安全不过是虚伪的借口，障碍是偏见！是吗？”
莉莉安冷笑一声。
卡尔的脸瞬间变红，他不得不承认，莉莉安说得是对的。
“不是这样的……温莎女士！”卡尔当然不会承认。
莉莉安再次发出冷笑：“你们撒谎已经成为习惯，双标已经成为习惯，就像节能减排一样，你们所谓的环保不过打压别人的工具而已，而中国人确实真正在做这件事情，有时候我很讨厌我们自己，什么时候变成这样了，需要依靠谎言、偏见与封闭来维护自己所谓的门槛。”
“哦，温莎女士……”
“不用说了，这只是我们的私人谈话而已，你知道我在说实话，但是却无法承认，我们真的已经步履蹒跚了吗？”
……
夜晚，南都三博研究所，灯火通明。
杨平没有参加任何关于吴昌德发布会的讨论，他甚至没时间看新闻。他和陈永年院士团队正在进行一场跨时空的联合攻关。
视频会议系统连接着南都和帝都。陈院士那边，实验室里七八个屏幕显示着不同血清型腺病毒载体的基因图谱和亲和力模拟数据。杨平这边，大屏幕上则是沈国华实时更新的肿瘤单细胞测序结果和免疫状态分析。
杨平很清楚，即使现在这种探索是权宜之计，但是他的直觉告诉他，他可以在探索者找到胰腺癌与K因子配套的稳定靶点，甚至有可能找到另一种K因子。
“紫蓝色细胞群，受体B的上调非常一致，可以作为第二个靶点。”陈院士指着数据，“我们库存的35型载体，其天然纤维蛋白对B受体有中等亲和力，可以通过基因改造将亲和力提高五十倍以上，同时保持对A受体的基础识别能力。”
“但双靶点验证锁的逻辑电路必须万无一失。”杨平盯着基因回路设计图，“与门设计必须精准，只有A和B同时高表达，才启动K因子。任何一个单独高表达，尤其是只有B高表达，都可能误伤正常组织。”
“我们设计了三级验证步骤。”陈院士调出细节，“第一级，载体结合；第二级，细胞内吞后的内环境信号识别；第三级，微型基因电路在细胞核内的最终投票。只有三级全部通过，K因子才会表达。理论上，误伤概率可以降到千万分之一以下。”
“理论上！”杨平重复这三个字，“沈国华的身体，等不起理论上的失误。我们需要动物实验的急效验证，但时间……”
“用人源化小鼠模型。”陆小路的声音插了进来，他刚刚结束另一项分析，“将沈先生治疗前采集的肿瘤细胞冷藏样本移植到免疫缺陷小鼠体内，构建个性化小鼠模型。同时，将小鼠的肝脏部分人源化，模拟他的肝功能状态。这样测试新载体，虽然不能完全替代人体，但能在最大程度上预测安全性和有效性。”
“这个模型构建周期？”
“最快七十二小时。”陆小路说，“我们实验室有成熟流程，可以并行操作。”
杨平看向陈院士，陈院士点头：“双靶点载体的制备和纯化，我们这边加急，六十小时内可以完成实验室级产品，够动物实验和一次人体治疗。”
“那就启动。”杨平拍板，“陆教授负责动物模型，陈院士负责载体，我们这边负责所有测试衔接和预案准备。七十二小时后，根据动物实验结果，决定是否以及何时对沈先生进行第二次治疗。”
任务分解下去，实验室再次进入高速运转状态。所有人都明白，这不仅仅是在救沈国华一个人，更是在验证一条应对肿瘤适应性抵抗的全新技术路径，其意义可能比K疗法本身更深远。
宋子墨走到杨平身边，低声道：“吴昌德今天的发布会，阵势很大。开源、生态、庞大的基金支持，这几个词组合在一起，吸引力很强。”
杨平的目光没有离开屏幕上的基因图谱：“别被舆论干扰，我们唯一的敌人是病魔，其他都不值一提。”
“我是担心……”宋子墨想提醒杨平。
杨平收回目光：“载体病毒、K因子、靶点，这三者结合在一起看起来简单，但是要真的做成没有他们想像的容易，要是能够做出来早就做出来了，不用等着加入我们的普惠计划，载体病毒好弄，K因子目前是唯一的，而他们所谓的靶点其实根本不是我们概念上的靶点，只有载体和没用的靶点，缺少最重要的K因子，他们以为我们……”
他们以为我们的这些数据是一年时间搞出来的，所以他们也能，可是他们不知道，这些数据的获得真的要展开正常时间，只要要十年才能获得。
当然，这些话杨平没有说出来，所以宋子墨才这么担心。
……
四十八小时后。
沈国华的个性化人源化小鼠模型实验舱内。
二十只小鼠，分为四组：对照组、单靶点A载体组、单靶点B载体组、双靶点A/B载体组。注射载体后二十四小时。
单靶点A组：肿瘤生长抑制率35%，但部分小鼠出现轻微肝酶升高，因为攻击了低表达A受体的正常肝细胞。
单靶点B组：肿瘤生长抑制率仅15%，无明显毒性，因为B受体在肿瘤上表达尚不充分。
双靶点A/B组：肿瘤生长抑制率68%！且无明显肝、肾毒性迹象！病理切片显示，肿瘤细胞大量凋亡，而那部分紫蓝色的适应性抵抗细胞，被大量清除。
“成功了！”陆小路实验室的年轻研究员忍不住低呼。
但杨平、陆小路和视频连线中的陈院士脸上没有笑容。
“抑制率68%，很好，但还有32%的肿瘤细胞存活。”杨平盯着数据，“分析存活细胞的特性。”
更深入的分析很快出来：存活下来的肿瘤细胞，出现了第三种演化路径——它们同时下调了A和B受体，转而高表达了一种非常罕见的受体C，并且进入了某种代谢休眠状态，对当前的免疫攻击不敏感。
“又逃掉了。”宋子墨感到一阵寒意，“就像打地鼠，敲下去一个，从另一个洞里冒出来，而且这次更狡猾，躲起来了。”
“这才是肿瘤。”杨平的语气反而平静下来，“如果它那么容易就被彻底消灭，就不会成为医学难题了。我们这次双靶点攻击，打掉了它主力部队和第一次变异部队，但它的参谋部肿瘤干细胞或高度异质性细胞已经策划了第二次撤退和潜伏方案，肿瘤细胞有他自己的生存方法。”
“那我们怎么办？再设计针对C受体的三靶点载体？”唐顺问。
“来不及，而且可能陷入无穷无尽的追逐。”杨平摇头，“我们需要换思路，不能只靠外部输入的特异性杀手，必须最大限度地激活和武装患者自身的免疫系统，让它能持续监视、识别不断变异的肿瘤细胞。这就是我们一直准备的免疫唤醒强化方案。”
他调出一份早就准备好的计划书：“在双靶点载体治疗的同时，配合使用低剂量、时序给药的免疫调节剂组合。目的不是直接杀伤，而是：解除肿瘤微环境的免疫抑制，破掉PD-L1之类的防御；训练体内的T细胞等免疫细胞，提高它们识别新抗原肿瘤变异产生的新蛋白）的能力；改变肿瘤赖以生存的局部代谢环境，让那些休眠的细胞不好过。”
“这像是……在打一场联合战役。”徐志良比喻，“双靶点载体是……精准空袭，消灭已知主力；免疫调节是……地面部队清剿和占领，建立长期防御，对付散兵游勇和新冒出来的敌人。”
“比喻得好。”杨平点头，“沈先生的身体，现在就是整个战场。我们之前的治疗，是空袭。现在，要派地面部队进去了。风险在于免疫调节可能引发自身免疫反应或过度炎症，必须精确控制剂量和时机。”
他看向李超医生：“以沈先生目前的肝功能和整体状态，评估这套联合方案的风险等级。”
李超医生已经研究了很久方案：“风险很高，但可控，前提是我们的监测必须实时精准。”
“患者和家属的意愿？”
“周女士说，她丈夫清醒时反复说：继续向前走，别回头。”
杨平闭上眼睛，两秒钟后睁开，目光坚定：“启动联合治疗方案。”