第1305章 新的发现
三人关闭设备，离开实验室，走廊里寂静无声。
走到楼梯口时，格里芬忽然停住脚步：“张医生，谢谢你。”
“谢我什么？”
“你提醒了我们，研究结构不能只看形状，还要思考它如何工作，那个电荷分布的观察，可能会节省我们几周时间。”
张林有些不好意思：“我也是瞎猜的……不过教授常说，科研既需要严谨的数据，也需要大胆的想象力，两者缺一不可，我也只有一点不靠谱的想像。”
“杨教授说得对。”格里芬认真点头。
三人走向值班室，实验室有很多值班室供大家中午午睡和晚上临时过夜。
第二天的上午，杨平正在办公室审阅陆小路提交的初步结构分析报告，格里芬敲门进来。
“杨教授，我的同事凯瑟琳·米勒渴望来中国拜访您，她对K疗法非常有兴趣，希望可以在北美推广K疗法，恳请能够见她一面。”格里芬请求，这位女教授是安德森癌症中心的顶尖肿瘤专家。
杨平略微沉吟：“让她来吧。”
几天之后，杨平在会议室见到了凯瑟琳·米勒，她四十岁左右，金发扎成利落的马尾，穿着简单的衬衫和西裤，但眼神锐利，透着资深科研人员特有的气质。
“米勒博士，欢迎。”杨平与她握手，“我是杨平。”
“杨教授，抱歉，耽误您宝贵的时间。”凯瑟琳的中文相当流利，“我读到了你们团队关于K因子作用机制的论文，很受启发，这次特意想当面请教一些问题。”
“请坐。”杨平示意她坐下，“是关于K疗法的应用？”
“不止。”凯瑟琳从公文包里取出一个平板电脑，打开一份文件，“我们在安德森癌症中心收治了一组特殊的胰腺癌患者，共七例，都是年轻女性，无家族史，无典型风险因素，但肿瘤进展极快，对现有所有疗法都耐药。”
她滑动屏幕，展示出病理图像和基因组数据：“我们做了全外显子测序、转录组、蛋白质组，甚至单细胞测序，发现这些肿瘤有一个共同特征，它们高表达一种罕见的融合蛋白，我们命名为PAC-FUS1。”
杨平仔细查看数据，PAC-FUS1是由两个原本不相关的基因异常融合产生的，一个编码细胞粘附分子，另一个编码表观遗传修饰酶。这种融合导致了一种兼具粘附和染色质重塑功能的异常蛋白。
“有趣的是，”凯瑟琳继续，“我们在体外实验中发现，PAC-FUS1能够直接结合并激活多种生长因子受体，包括EGFR、c-MET，形成自分泌促生长循环，这解释了为什么这些肿瘤进展如此迅速。”
“但你们遇到了什么问题？”杨平问。
凯瑟琳说，“我们尝试用针对这些受体的抑制剂，但效果很短暂，肿瘤很快产生旁路激活。更奇怪的是我们尝试用你们发表的K因子来处理这些患者的肿瘤，发现K因子竟然对这些肿瘤完全无效。”
杨平眉头一皱：“完全无效？你确定实验条件正确？”
“重复了三次，严格对照。”凯瑟琳肯定地说，“其他胰腺癌对K因子有预期反应，但这七例样本毫无变化。就好像它们的癌细胞没有那个K因子能识别的靶点。”
这句话如一道闪电划过杨平的脑海。
如果PAC-FUS1融合蛋白改变了癌细胞的身份识别机制，让它们隐藏或改变了那个共性靶点，那么这些肿瘤就会对K疗法天然耐药。
但同时，这也意味着PAC-FUS1本身可能成为一个新的、更特异的靶点。
“你们试过针对这个融合蛋白本身吗？”杨平问。
“试过RNA干扰和小分子抑制剂，但效果有限。”凯瑟琳说，“融合蛋白定位在细胞核和细胞膜之间，很难靶向，而且它在细胞内可能有多重功能，简单抑制会引发复杂的代偿反应。”
会议室陷入短暂的沉默。
“米勒博士，你今天来得正好。”杨平站起身，“我们团队目前正在研究胰腺癌的一个共性靶点，可能就是你观察到的、这些融合蛋白肿瘤所缺失的那个，你可以参观一下我们的实验。”
凯瑟琳眼睛一亮：“这正是我此行的目的。”
实验室里，杨平向凯瑟琳介绍了团队目前的工作进展。当看到陆小路构建的PANC-ID1复合物三维模型时，凯瑟琳的表情从好奇变为震惊。
“你们已经做到这一步了？”她难以置信，“我们花了两年才纯化出足够的PAC-FUS1做初步晶体学，分辨率才3.8埃，你们用冷冻电镜断层扫描就能在原位看到结构动态？”
“这是陆小路博士的专长，格里芬医生给出了好的建议。”杨平介绍道。
陆小路向凯瑟琳简要解释了技术细节，凯瑟琳边听边记录，不时提出专业问题。
“我有一个想法。”听完介绍后，凯瑟琳说，“如果PAC-FUS1肿瘤缺乏正常的PANC-ID1复合物，或者这个复合物被融合蛋白修饰而功能改变，那么针对正常复合物的K因子自然无效。但反过来，PAC-FUS1本身可能呈现出一种新的身份特征，如果我们能设计出识别这种特征的K因子，就能特异性靶向这类高度恶性的肿瘤。”
“理论可行，但需要知道PAC-FUS1在细胞表面的暴露表位。”宋子墨说，“融合蛋白通常会有新的抗原表位产生，这些可能是理想的靶点。”
“我们有初步的质谱数据。”凯瑟琳调出另一份文件，“PAC-FUS1的胞外部分主要来自原来的粘附分子，但融合点附近产生了一段新的短肽序列，大约15个氨基酸，在正常人体组织中从未表达过，这应该是肿瘤特异性的新抗原。”
杨平仔细查看那段序列：“如果这段序列确实暴露在细胞表面，并且构象稳定，那确实是绝佳的靶点，但需要验证它的可及性，而且我认为它可能成为我们的补充，研究它们的区别，我可以找到更多的秘密。”
“我们可以合作验证。”凯瑟琳提议，“我提供PAC-FUS1肿瘤的类器官和细胞系，你们用你们的平台研究其表面抗原谱。当然，对于K疗法我们尚不具备研究能力，但是可以辅助你们，为你们提供特殊的肿瘤细胞样本。”
“谢谢！”杨平对合作持开放的态度，前提是独立自主并且掌握核心技术。
凯瑟琳对实验室的各个项目都表现出浓厚兴趣，尤其是在听到格里芬介绍张林的手势-呼吸研究数据时。
“这让我想起我们在姑息治疗中的一些观察。”凯瑟琳说，“晚期癌症患者常有焦虑和呼吸困难，我们教他们一些简单的呼吸技巧，有时会配合手部动作。虽然没有系统研究，但临床医生普遍感觉有帮助。”
张林在旁边如遇知音：“您觉得这可能是什么机制？”
“除了你们已经发现的注意力调节和神经反射，也许还有社会心理学因素。”凯瑟琳分析，“当一个人感到无助时，给他一个具体的、可控制的身体动作，这种控制感本身就能减轻焦虑，从而间接改善生理状态，这在癌症患者中尤其明显。”
杨平点头：“所以张林的研究可能有价值，揭示潜在的生理调节机制，为症状管理提供简单易行的干预手段，后者可能对资源有限的医疗环境特别有意义。”
张林受到鼓舞，又详细介绍了他计划中的下一步实验。
几天之后，安德森癌症中心将肿瘤细胞样本空运过来，陆小路和格里芬通过优化样本制备和图像处理算法，将PANC-ID1复合物的原位结构分辨率提升到了8.5埃。在这个分辨率下，已经能清晰看到各个亚基的相对位置和大致形状，以及那个摆动附属蛋白上的电荷分布模式。
与此同时，凯瑟琳提供的PAC-FUS1肿瘤细胞系也到了。团队用表面蛋白质组学技术分析发现，那个融合特异性的短肽序列确实暴露在细胞表面，而且相对稳定。
“两个靶点一定存在某种联系。”在项目进展会上，杨平总结，“PAC-FUS1只是PANC-ID1吗，某种特殊情况下的表达。”
“它们结构差异太大，虽然有些相同部分。”凯瑟琳说，她从未这样想过。
杨平思考片刻：“我们可以全面展开两种复核的研究，从结构功能等等，这样才有可能找出它们的内在联系，在没有找出它们的关联前，我们可以分开以它们为靶点设计K因子。”
设计K因子的第一步是确定结合模式。宋子墨和凯瑟琳采用计算机模拟的方法，预测了PAC-FUS1新抗原表位最可能的构象，然后设计了数百个候选结合分子，不是传统的抗体，而是基于纳米抗体和合成肽的杂交结构，更小、更稳定、更容易生产。
候选分子经过初筛，选出二十个亲和力预测最高的，进行基因合成和原核表达。
就在这个关键阶段，一个意外发现改变了所有人的计划。
一天深夜，陆小路在分析一批新的冷冻电镜数据时，发现了一个之前忽略的现象：在PAC-FUS1肿瘤细胞的膜上，不仅缺乏正常的PANC-ID1复合物，还存在一种异常的多蛋白聚集结构。
他放大图像，仔细分析，这些聚集结构由PAC-FUS1融合蛋白作为核心，周围聚集了多种膜受体和信号转导蛋白，形成一个“信号枢纽”。
“看这里。”第二天一早，陆小路把发现展示给团队，“PAC-FUS1不只是改变细胞身份，它还在膜上组建了一个异常的指挥中心。EGFR、c-MET、整合素……这些受体被物理性地拉拢在一起，形成超级复合物，导致下游信号通路持续、强力激活。”
凯瑟琳倒吸一口凉气：“这就解释了为什么单靶点抑制剂无效，抑制一个受体，其他受体可以立即补偿。它们被物理性地捆绑在一起，像一个多头的怪兽。”
“但这也给了我们新的机会。”杨平盯着屏幕，“如果这个超级复合物本身是一个更显著的靶标呢？靶向单个受体可能脱靶，但靶向这种肿瘤特异的复合物结构，特异性会高得多。”
“而且，”陆小路补充，“从结构上看，PAC-FUS1在这个复合物中处于核心位置，多个受体围绕它排列。如果我们的K因子能识别PAC-FUS1的新抗原表位，同时带有某种交联功能，也许能破坏整个复合物的稳定性，一举切断多条信号通路。”
这个想法让所有人兴奋起来，不是简单地标记癌细胞让免疫系统清除，而是直接破坏癌细胞的生存依赖信号枢纽，这是一种更主动的攻击策略。
“设计这样的K因子难度更大。”宋子墨冷静分析，“它需要同时具备高亲和力识别和诱导蛋白解聚的功能，可能需要引入新的功能域。”
“自然界有这样的先例吗？”唐顺问。
“有。”凯瑟琳突然想起什么，“某些细菌毒素和病毒蛋白能够破坏宿主细胞的多蛋白复合物，比如白喉毒素的某个结构域可以诱导蛋白聚集体的解离。也许我们可以借鉴这些天然设计。”
有了新的细胞样本，思路打开，各种可能性涌现出来，团队决定调整方向：不再设计简单的标记型K因子，而是设计具备破坏功能的治疗型K因子。
这无疑是一个更大胆、风险更高的目标，但如果成功，效果也会更显著。
就在团队全力以赴投入新方向时，张林那边又传来了消息。
“教授，您得来看看这个。”张林在电话里声音有些颤抖，不知是兴奋还是紧张。
杨平以为张林有什么重大发现，赶到张林的实验室，看到他正对着电脑屏幕发呆。
“怎么了？”
张林指着屏幕上复杂的数据图：“我扩大了样本量，发现手势对肌肉的控制呈现同一规律，拇指从食指到小指，参与呼吸的肌肉有规律的下移，也就是手势可以控制神经通路，我敢确定，气功有一定的科学基础，只是它被玄化和夸大了，它很可能是一种用身体动作、意念来调节神经和体液系统的方式，教授……”
PS：祝大家元旦快乐!谢谢大家的支持！